După ce a păcălit autorităţile ani la rând, Hannibal (Anthony Hopkins) trăieşte liniştit în Italia. Probleme încep însă din nou când este descoperit, după ce lasă câteva cadavre în urmă. Hannibal se întoarce în America pentru a o contacta pe agenta Clarice Starling (Julianne Moore), care este ţinta furiei rivalului ei de la FBI şi a presei. Între timp, Hannibal trebuie să supravieţuiască căutărilor victimei desfigurate şi care vrea răzbunare Mason Verger (Gary Oldman), pe care l-a cunoscut în urmă cu mai mulţi ani, şi îi era pacient. El este vânat nu numai de bogata sa victimă şi slugile sale, ci şi de Sterling şi autorităţile americane.
