Peter Parker (Tobey Maguire) e acum student la facultate şi erou, iar viaţa lui pare una destul de complicată. Tânărul trebuie să înfrunte un duşman cu mai multe tentacule şi trebuie să îşi confrunte dorinţa de a renunţa la viaţa sa secretă pentru a fi cu femeia pe care o iubeşte. Adversarul din această a doua parte a seriei “Omul-Păianjen” este Dr. Otto Octavius (Alfred Molina), un om de ştiinţă cunoscut ca “Doc Ock” ale cărui experimente merg prost şi îl transform într-o creatură metalică ce seamănă cu o caracatiţă. Între timp, Peter trebuie să aleagă între a-şi dedica întreaga viaţă luptei împotriva infracţiunilor şi a fi cu iubirea vieţii lui, Mary Jane Watson (Kirsten Dunst), de care s-a despărţit în urmă cu doi ani.
